Молекулярно-генетические исследования

На сегодняшний день молекулярно-генетические исследования (МГИ) являются обязательным этапом обследования онкологических пациентов и включают в себя большой спектр методик.

Внедрение онкогенетических методов в рутинную практику позволяет проводить комплексное геномное профилирование пациентов на основании уникального молекулярного профиля опухоли. Такой подход позволяет оценить прогноз течения заболевания, назначить таргетную терапию с учетом специфики опухолевого процесса, а также спрогнозировать вероятность ответа на проводимое лечение.

Онкогенетические исследования могут быть назначены:

пациентам с впервые выявленным онкологическим заболеванием на различных стадиях (в зависимости от типа опухоли) для оценки возможности подбора таргентной и/или иммунной терапии
в случае обнаружения метастазов любой локализации
в случае развития резистентности к проводимой таргетной терапии
при подозрении на врожденную этиологию возникновения онкологического заболевания (семейные случаи злокачественных новообразований)
при отсутствии положительной динамики на фоне проводимой терапии
в случае возникновения рецидива заболевания

В Клинике высоких технологии «Белоостров» будет выполняться весь комплекс необходимых молекулярно-генетических исследований, благодаря чему врачи, медицинские физики и химики смогут подобрать наиболее эффективный способ лечения, основанный на индивидуальных особенностях конкретного пациента.

Ген KRAS

Одним из наиболее частых онкогенных событий является возникновение мутаций в группе генов RAS (KRAS, NRAS, HRAS) , в результате чего происходит дискоординация в процессах жизнедеятельности клетки, что приводит к ее бесконтрольному делению и выживанию.

Чаще всего мутации обнаруживаются в гене KRAS: почти 25% всех злокачественных опухолей несут мутации именно в этом гене. При этом частота встречаемости таких мутаций сильно варьирует в зависимости от вида опухоли. Наиболее часто данные мутации сопровождают рак поджелудочной железы (более чем 80% случаев), колоректальный рак (45-50%) и немелкоклеточный рак легкого (30-35%).

Генотипирование опухоли является критически важным для пациентов, являющихся кандидатами для подбора таргетной терапии. На сегодняшний день определение KRAS-мутации необходимо в следующих случаях (в соответствии с National Comprehensive Cancer Network, Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO), Министерство здравоохранения Российской Федерации ):

при метастатическом колоректальном раке, так как наличие мутации приводит к неэффективности анти-EGFR-терапии (одна из ключевых групп в таргетной терапии колоректального рака)
при прогрессировании распространенного немелкоклеточного рака легкого в связи с возможностью терапии таргетным препаратом — ингибитором KRASG12C (по крайней мере, после одной предшествующей линии системной терапии)
при раке щитовидной железы для дифференциальной диагностики опухоли в рамках цитологического заключения III, IV и V групп по Bethesda Thyroid Classification, 2009, 2017

Поиск мутаций гена KRAS в опухолевых клетках является крайне важным звеном как в контексте оценки прогноза течения заболевания, так и в качестве определяющего элемента в рамках подбора терапии у целевой группы пациентов. Вместе с тем происходит постоянный поиск и разработка новых подходов к терапии онкологических заболеваний с учетом генетического статуса опухоли.

Правильная интерпретация исследования позволяет избежать токсичных и малоэффективных для организма способов лечения конкретной опухоли.

Список литературы

Simanshu, D.K., Nissley, D.V., McCormick, F. RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell. 2017; 170(1), 17-33.
Jancík S, Drábek J, Radzioch D, Hajdúch M. Clinical relevance of KRAS in human cancers. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010:150960.
Huang L. et al. KRAS mutation: from undruggable to druggable in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021; Nov 15;6(1):386.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline Name Colon Cancer. 4. 2023. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline Name Non-Small Cell Lung Cancer. 1. 2024. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline Name Pancreatic Adenocarcinoma. 1.2024. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Guideline Name Thyroid Carcinoma. 2.2024. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. All rights reserved.
Лактионов К.К., Артамонова Е.В., Бредер В.В., Горбунова В.А., Демидова И. А., Деньгина Н.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 42–65.
Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Карачун А.М., Козлов Н.А., Мамедли З.З. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 425–482.
Покатаев И.А., Гладков О.А., Загайнов В.Е., Кудашкин Н.Е., Кучин Д.М., Лядов В.К. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака поджелудочной железы. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 555–572.

Ген BRAF

Ген BRAF – это белок-кодирующий ген, продукты которого регулируют сигнальные пути роста и деления клеток. Он расположен на длинном плече 7-й хромосомы в позиции 34 (7q34) и состоит из 18 экзонов. Частота мутаций в гене BRAF составляет около 6% среди всех опухолей, при этом наблюдается выраженное изменение частоты в зависимости от типа конкретного новообразования. При возникновении мутации продуцируется дефектный белок BRAF, который постоянно находится в активированном состоянии, что приводит к чрезмерной активации нижележащих сигнальных путей и выживанию клеток.

В опухолях человека наиболее часто обнаруживаются мутации BRAF, относящиеся к группе V600D/E/K/R. Такие мутации приводят к выраженному увеличению киназной активности белка BRAF, что ведет к чрезмерной активации сигнального MAPK (mitogen-activated protein kinase) - пути. Данный путь является одним из ключевых в дальнейшем развитии онкогенных событий и стимулирует клетку к росту и бесконтрольному делению.

На сегодняшний день существует целый класс таргетных препаратов, целенаправленно подавляющих патологическую активацию мутантного BRAF – ингибиторы BRAF, которые могут быть использованы на определенном этапе лечения при наличии мутации.

Распространенность мутаций в гене BRAF

В опухолях человека выявлено более 40 различных мутаций в гене BRAF. Среди солидных опухолей частота мутаций BRAF высока при папиллярных опухолях щитовидной железы (36-83%), меланоме (40-60%) и колоректальном раке (8-12%). Наиболее распространенной мутацией является BRAFV600E.

Hanrahan, A.J. et al. BRAF — a tumour-agnostic drug target with lineage-specific dependencies. Nat Rev Clin Oncol 21, 224–247 (2024).

Мутации BRAF часто являются драйверными и запускают патологические процессы, приводящие к возникновению опухоли, в связи с чем являются важной терапевтической мишенью. Вместе с этим наличие или отсутствие мутации нередко может указывать врачу на агрессивность текущего заболевания и прогноз для пациента. На сегодняшний день поиск BRAF-мутации необходимо проводить в следующих случаях (в соответствии с NCCN (National Comprehensive Cancer Network), Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO), Министерством здравоохранения Российской Федерации):

При раке щитовидной железы для дифференциальной диагностики опухолей в рамках цитологического заключения III, IV и V групп по Bethesda Thyroid Classification, 2009, 2017.
При меланоме в случае обнаружения регионарных или отдаленных метастазов
При метастатическом колоректальном раке

Поиск BRAF-мутаций в опухолевых клетках является важным этапом, который позволит индивидуально скорректировать терапию пациента с учетом молекулярного профиля опухоли, а также оценить прогноз заболевания, что даст врачу-клиницисту лучшее понимание, как бороться с заболеванием.

Список литературы:

Dankner, M., Rose, A.A.N., Rajkumar, S. et al. Classifying BRAF alterations in cancer: new rational therapeutic strategies for actionable mutations. Oncogene 37, 3183–3199 (2018).
Poulikakos PI, Sullivan RJ, Yaeger R. Molecular Pathways and Mechanisms of BRAF in Cancer Therapy. Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4618-4628. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-2138. PMID: 35486097; PMCID: PMC9616966.
Ottaviano M, Giunta EF, Tortora M, Curvietto M, Attademo L, Bosso D, Cardalesi C, Rosanova M, De Placido P, Pietroluongo E, Riccio V, Mucci B, Parola S, Vitale MG, Palmieri G, Daniele B, Simeone E, On Behalf Of Scito Youth. BRAF Gene and Melanoma: Back to the Future. Int J Mol Sci. 2021 Mar 27;22(7):3474.
Crispo F, Notarangelo T, Pietrafesa M, Lettini G, Storto G, Sgambato A, Maddalena F, Landriscina M. BRAF Inhibitors in Thyroid Cancer: Clinical Impact, Mechanisms of Resistance and Future Perspectives. Cancers (Basel). 2019 Sep 18;11(9):1388.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Colon Cancer. Version 1.2024 — January 29, 2024.
Строяковский Д.Л., Абдулоева Н.Х., Демидов Л.В., Жукова Н.В., Новик А.В., Орлова К.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 291–310
Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Карачун А.М., Козлов Н.А., Мамедли З.З. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 425–482.
Болотина Л.В., Владимирова Л.Ю., Деньгина Н.В., Кутукова С.И., Новик А.В., Романов И.С. Практические рекомендации по лекарственному лечению опухолей головы и шеи. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 100–119.

Текст проверен заместителем главного врача по онкологии-радиологии, д. м. н. Румянцевым П.О. и заведующей онкогенетической лабораторией Потапенко А.В.

Молекулярно-генетические исследования

Онкогенетические исследования могут быть назначены:

Список литературы

Список литературы:

Врачи